引 言
源自LCSG821试验的建议，肺叶切除术一直是非小细胞肺癌（NSCLC）切除的标准方法。最近，JCOG0802/WJOG4607L试验表明，对于小型周围性NSCLC患者，肺段切除术在总体生存率（OS）方面优于肺叶切除术的优势。基于这些结果以及近年来检测到小型NSCLC的频率增加，肺段切除术的作用变得比以往任何时候都更加重要。目前，肺段切除术已成为周围小型NSCLC的标准手术之一。然而，在JCOG0802/WJOG4607L试验中，由于亚叶切除不可避免的劣势，接受肺段切除术的患者比接受肺叶切除术的患者出现局部区域复发（locoregional relapse，LR）的情况显著更多。出现局部复发的患者必须接受额外的局部治疗，例如放射治疗或肺切除术，这被认为与更高的治疗相关风险有关。因此，胸外科医生在为NSCLC患者进行肺段切除术时，应尽量避免局部复发。
迄今为止，已有多个临床病理因素被确定为肺段切除术后LR的危险因素。一些回顾性研究表明，LR的风险与原发肿瘤部位有关。肺段切除术的技术难度取决于切除段的位置或类型。复杂的肺段切除术可能需要比简单的肺段切除术更高的手术技巧，手术难度的差异可能导致LR发生频率不一。此外，正如一些研究所示，肺段切除术后的预后可能会因原发肿瘤部位的不同而有所变化。这些先前的研究必须通过大规模患者的前瞻性随机对照试验来验证。识别肺段切除术中LR的风险因素有助于开发更有效的肺段切除技术，从而减少LR的出现概率。
该研究进行了一个临时的补充分析，以调查肺段切除术后LR的危险因素，并详细阐明与肺叶切除术相比，肺段切除术后各原发肿瘤部位的围手术期结果、LR及预后情况。

手术方式
在进行详细的术中评估后（包括胸腔积液、胸膜播散以及肉眼可见的增大淋巴结评估），患者被分配接受肺叶切除术或肺段切除术。肺叶切除组接受了肺叶切除术，并进行了肺门和纵隔淋巴结清扫，不允许切除超过一个肺叶。肺段切除组接受了肺段切除术，即切除一个肺段或双肺段（一个肺段及其相邻的一个肺段），并同样进行了肺门和纵隔淋巴结清扫。两组都必须进行系统性或选择性淋巴结清扫，不允许仅进行淋巴结取样。如果术中确认存在淋巴结转移，肺段切除术将被转为肺叶切除术。
手术切缘评估
手术切缘距离是指未被脏层胸膜覆盖的切缘与肿瘤边缘之间的距离（参见补充图A.2）。该距离在切除后通过肉眼评估，确认不小于肿瘤的最大直径或20毫米。如果无法确认或肉眼评估切缘为阳性，则需要进行冰冻切片诊断或细胞学检查，以在关闭胸腔之前确认切缘无肿瘤存在。若切缘检查为阳性，则需要进行额外的切除。如果经过这些步骤后仍存在阳性切缘，则需要将肺段切除术转为肺叶切除术。
术后诊疗
所有患者被随访至少5年。在这期间，每6个月进行一次肿瘤标志物检测（癌胚抗原 [CEA]）和胸部X光检查。在随访的前2年，每至少6个月进行一次增强胸部CT扫描，此后大约每12个月进行一次。如果出现任何症状或有医疗需要，还会进行其他CT、MRI和骨扫描。复发的确认根据各机构的临床判断，既可以通过影像诊断，也可以根据活检标本的病理结果进行确认。在术后评估中，并不要求使用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）。
统计分析
本次分析的目的是确定肺段切除术后LR的危险因素，并调查围手术期结果、局部复发及不同原发肿瘤部位肺段切除术后的预后，与肺叶切除术进行比较。根据之前的报告，将原发肿瘤部位分为七个具有临床意义的类型：左上区（S1 + 2, 3），左舌段（S4, 5），左侧S6段，左侧基底段（S8, 9, 10），右上区（S1, 2, 3），右侧S6段，以及右侧基底段（S7, 8, 9, 10）。从技术角度来看，肺段切除术被分为简单和复杂：切除右侧或左侧S6段、左上区（S1 + 2, 3）和左舌段（S4, S5）被定义为简单肺段切除术。复杂肺段切除术涉及切除简单肺段切除术以外的其他段。这包括切除具有多个（超过1个）段间平面的多个肺段，也就是说需要解剖2个以上段间平面。此外，必须解剖的支气管血管结构相对较深（与简单肺段切除术相比）。分类变量的描述性统计结果以频率和比例的形式报告，而连续变量则以中位数和四分位数范围（IQR）表示。使用Logistic回归模型对肺段切除组LR的比例进行了单变量和多变量分析，采用逐步选择法，变量的纳入和排除标准为显著性水平≤0.20。分析中将年龄、性别、吸烟年数、HRCT影像学发现、组织学类型、病理切缘距离和原发肿瘤部位作为协变量。Kaplan-Meier方法用于估算生存结果，不同组间的比较采用Log-rank检验和Cox比例风险模型。总生存期（OS）指从入组到任何原因死亡的时间，对于存活的患者，OS在最后一次接触日期进行截尾。无复发生存期（RFS）定义为从入组到首次复发或任何原因死亡的时间。局部复发（LR）定义为肿瘤在同侧和/或对侧肺门淋巴结、纵隔淋巴结，同侧胸腔（包括肺或支气管切缘）、胸膜播散及恶性胸腔积液中的复发。该定义基于JCOG0802研究方案。对于无复发的患者，RFS在最后一次随访日期截尾。所有统计分析均在JCOG数据中心使用SAS软件版本9.4（SAS Institute, Inc., Cary, NC）进行。

根据基线特征，不同治疗组之间总体上是可比的（见表1）。在CT上原发肿瘤的外观方面，接受肺叶切除术和肺段切除术的患者中，分别有301名（52.3%）和267名（50.0%）具有纯实体瘤。在病理N分期方面，接受肺叶切除术的患者淋巴结转移百分比更高（pN1: 3.8% 和 pN2: 4.4%）相比于接受肺段切除术的患者（pN1: 2.1% 和 pN2: 1.3%）。原发肿瘤部位分布如下：左上区281例（25.4%），左舌段68例（6.2%），左侧S6段74例（6.7%），左侧基底段95例（8.6%），右上区327例（29.6%），右侧S6段125例（11.3%），右侧基底段135例（12.2%）。对于接受肺段切除术的患者而言，宏观切缘距离与病理切缘距离相同（中位切缘距离：25 mm，IQR：16–32 mm）。
补充表A.1列出了首次复发的局部区域和远处部位。在接受肺叶切除术和肺段切除术的患者中，局部复发（LR）分别发生在40例（6.9%）和47例（8.9%）患者中。表2总结了多变量分析的结果，使用Logistic回归方法识别肺段切除术组中LR的风险因素。多变量分析显示，薄层CT上的纯实体表现（OR 3.230；95%置信区间[CI] 1.559–6.690；p=0.0016）、切缘距离小于肿瘤大小（OR 2.682；95% CI 1.350–5.331；p=0.0049）和男性性别（OR 2.089；95% CI 1.047–4.169；p=0.0366）与LR显著相关。相比左上区，舌段（OR 4.815；95% CI 1.580–14.672）与LR相关，尽管原发肿瘤部位在统计学上并无显著意义。相反，对于腺癌患者，薄层CT上的纯实体表现（OR 3.741；95% CI 1.744–8.026；p=0.0007）和切缘距离小于肿瘤大小（OR 3.076；95% CI 1.478–6.400；p=0.0027）与LR显著相关（补充表A.2）。
根据补充表A.3，在接受肺叶切除术的患者中，只有薄层CT上的纯实体表现（优势比 2.852；95% CI 1.355–6.000；p=0.0058）与LR显著相关。补充表A.4详细列出了98名切缘距离不足（小于肿瘤大小）的患者信息。病理切缘距离（中位距离：10 mm）短于宏观切缘距离（中位距离：17 mm）。
根据补充表A.5，肿瘤原发部位不同的患者在接受肺段切除术时，其特征和围手术期结果有所不同。关于手术结果，右侧基底段肿瘤的肺段切除术与更长的手术时间（中位数：252分钟）和较多的失血量（中位数：80 mL）相关。此外，右上叶肿瘤的肺段切除术也与较长的手术时间相关（中位数：219分钟）。这两种手术均为复杂的肺段切除术。在切缘距离方面，左上区和舌段肿瘤的肺段切除术能够实现足够的切缘距离（30 mm）。相比之下，左S6和右上区肿瘤的肺段切除术的切缘距离（中位切缘距离：20 mm）似乎短于其他部位的切缘距离。此外，在接受肺段切除术的患者中，舌段（20.6%）、左S6（24.1%）、右上区（19.3%）和右基底段（25.9%）肿瘤的切缘距离不足（见表3）。
根据补充表A.6，与肺叶切除术相比，舌段、左S6和左基底段的肿瘤患者在接受肺段切除术后更容易LR。表4显示了11例在肺段切除术后术后切缘处出现局部复发的患者详细信息。所有11例患者均为腺癌，其中7例患者的切缘距离大于肿瘤大小。在右上区肿瘤进行肺段切除术的患者最有可能在术后切缘处出现LR（3.7%）。其他部位的发生频率分别为：舌段2.9%，左S6 3.4%，左基底段2.0%，右S6 1.9%，以及右基底段1.7%。相对而言，左上区肺段肿瘤的患者中没有人在术后切缘处出现LR。
中位随访期为7.3年。根据原发肿瘤部位来看，左上区的肿瘤患者在接受肺段切除术后，其生存率显著优于接受肺叶切除术的患者。在接受肺叶切除术的患者中，五年总体生存率（OS）为86.0%（95% CI: 78.9%-90.8%），五年无复发生存率（RFS）为78.6%（95% CI: 70.7%-84.6%）；而在接受肺段切除术的患者中，五年OS为95.2%（95% CI: 90.1%-97.7%），五年RFS为91.0%（95% CI: 85.1%-94.7%）（见补充图A.3和A.4）。相对而言，其他原发肿瘤部位的OS或RFS没有显著差异（见补充图A.3和A.4）。

讨论
这项补充分析调查了肺段切除术后LR的危险因素，包括薄层CT上纯实性成分、切缘距离小于肿瘤大小以及男性性别。尽管一些以往的回顾性研究报告了这些因素作为危险因素（见补充表A.7），但据我们所知，这项前瞻性研究是首个此类研究。男性性别作为LR的风险因素尚不明确。虽然性别与肿瘤侵袭性之间的关系可能会影响LR的风险，但在临床实践中并没有表现出有意义的影响。因此，需要进一步调查性别对LR影响的作用。
在切缘距离方面，529例接受肺段切除术的患者中，有98例（18.5%）显示出切缘距离不足（小于肿瘤大小）。原发肿瘤的病理结果可能导致病理上确定的较短切缘距离。胸外科医生在术中应考虑病理结果可能导致的切缘距离缩短，并努力在手术过程中确保足够的切除边缘距离。肉眼观察和病理结果之间的切缘距离差异值得进一步研究。
本研究显示，对于右基底段肿瘤的肺段切除术，手术时间最长且出血量最多。几位作者指出，对于经验较少的外科医生而言，复杂的肺段切除术后发生术后并发症的比例较高。此外，Gossot提到，从胸腔镜辅助肺叶切除术（VATS）到VATS复杂肺段切除术的难度远高于从开胸手术到闭合式胸腔手术的难度，因为这些技术的掌握不充分或某些技术无法使用。因此，胸外科医生需要努力使复杂的肺段切除术变得更安全并减少创伤性。
多变量分析未显示肺段切除组中原发肿瘤部位与LR之间存在统计学显著关联。这可能与LR患者数量相对较少以及有临床意义的原发肿瘤部位（7个部位）较多导致的统计效能不足有关。本研究发现，在肺段切除术后，与同一部位行肺叶切除术的患者相比，肿瘤位于左舌段、左S6段和左基底段的患者更容易发生LR。此外，右上区肿瘤的患者在切缘更容易出现LR。Nishio等研究揭示，右上叶或双侧基底段肿瘤患者中LR的比例相对较高（分别为21.9%和20.8%）。相比之下，Jones等的研究显示，右S6段肿瘤患者中LR比例最高（9.0%），而左上部分段肿瘤患者中LR比例最低（3.4%）。
在JCOG0802/WJOG4607L试验中，根据原发肿瘤部位， LR发生率的差异可以通过几种可能的因素来解释。Handa等人指出，与基底段肿瘤患者相比，S6段肿瘤患者预后更差，且纵隔淋巴结（LNs）中的转移更多。这一发现可能与肿瘤生物学行为的差异有关，如不同部位肿瘤对淋巴系统的侵袭能力差异，或是某些部位的解剖位置和血液供应影响了转移模式和治疗效果。这些因素可能共同导致了不同肿瘤部位LR发生率的差异。他们推测，S6段与中心结构的解剖邻近性影响了结果。这种推测可能解释了左S6段和左舌段肿瘤患者在肺段切除术后更高的LR发生率。此外，如几位作者所指出的，对于患者进行肺段切除术的技术难度也可能导致术后切缘处LR率较高。不同研究之间的差异，特别是JCOG0802/WJOG4607L试验中患者的选择标准，可能导致了LR发生率的变化，因此这些结果需谨慎解读。这表明在进行手术方案选择和结果分析时，需要综合考虑解剖位置、手术技术复杂性和患者选择等多个因素。
关于原发肿瘤部位对预后的影响，Nishio等人发现基底段切除术的预后显著差于亚肺叶切除术。相反，Jones等报告指出右S6段切除术在接受有意肺段切除术的患者中与较差的OS独立相关。该研究还显示，对于左上部分段肿瘤患者，接受肺段切除术的患者OS和RFS显著优于接受肺叶切除术的患者。相比之下，其他部位肿瘤的患者在两组间的OS或RFS上没有显著差异。这些结果是由于接受左上叶切除术的患者5年OS较差。此外，这些结果与以往研究不一致，因为以前的研究显示上叶NSCLC患者的5年生存率更高。这些预后差异表明，不同的手术方式在不同原发肿瘤部位的效果存在差异，需进一步评估以确定每种手术方式对特定肿瘤位置的影响。这也凸显了在选择手术方案时，肿瘤部位和手术类型对患者预后的重要性。
这项研究存在一些局限性。首先，JCOG0802试验要求手术切缘距离必须大于肿瘤最大直径或至少20mm。此外，研究仅纳入了位于肺实质外三分之一处的周围型NSCLC，肿瘤部位的选择相对有限。此外，研究要求对肺门和纵隔区域进行淋巴结清扫。因此，在临床实践中规划亚肺叶切除术时，这些因素需要得到充分考虑。其次，对于随访中检测到的异常病灶的准确诊断可能是一个限制，因为LR有时难以识别。通过病理学评估确认所有疑似LR的病灶是具有挑战性的，这增加了局部复发诊断的难度。这些限制表明，在实际临床操作中，手术切缘距离、肿瘤部位选择和随访中的病灶诊断应谨慎处理，以提高手术效果并准确判断复发风险。
此外，关于手术切缘的LR，Nomori等人强调需要更长的随访期，因为他们在肺段切除术后60个月和62个月时观察到了手术切缘的局部复发。因此，必须考虑到局部复发可能被低估的情况。第三，该研究根据JCOG0802试验的方案定义了LR。这意味着研究在评LR时使用了特定的标准，而这些标准可能会影响LR的判断和报告。因此，在解释局部复发率时，需考虑随访时间的长短及标准化定义的应用，这可能对最终的结果有一定影响。另一方面，以往研究中对LR的定义存在差异，而且有些研究中没有对其进行描述。理想情况下，应仅评估在肺段切除术后特别观察到的局部复发。然而，除了手术切缘的复发之外，准确定义这样与肺段切除术特定相关的复发可能比较困难。此外，那些本可以通过肺叶切除术预防的肺段切除术特定复发仍不明确。因此，需进一步详细评估肺叶切除术与肺段切除术之间的局部复发模式差异。
最后，详细的病理学发现，特别是肿瘤通过气腔扩散（STAS），对于亚肺叶切除术后的局部复发至关重要。在JCOG0802试验期间，STAS尚未被认定为一种浸润模式，因此该试验未获得有关STAS存在与否的信息。目前，该研究作者计划使用切除标本进行组织病理学诊断的中心审查，开展病理结果的详细分析。他们期望未来能够明确STAS等病理结果与临床结局之间的关联。这将有助于更好地理解亚肺叶切除术后的复发机制，并优化手术决策。