表皮生长因子受体（EGFR）突变在肺腺癌（LUAD）中普遍存在，一项非介入性真实世界研究（ICAN）显示，在中国可切除的LUAD患者中，其发生率高达55.1%。这些突变已被确定为总生存率（OS）的一个重要的独立预后因素(1)。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的引入，已使携带EGFR突变的晚期LUAD患者的治疗结果取得了显著的进展（2,3）。EGFR突变对手术切除患者预后的影响一直是一个有争议的话题。虽然一些研究，包括一项大型回顾性研究，已经报道了EGFR突变与预后改善之间的显著关联（1,4），但在其他研究中也观察到了相互矛盾的结果（5,6）。这些差异可归因于肿瘤组织学亚型、生物学行为和放射学表现的差异，这引入了难以控制的混杂因素。2020年，国际肺癌研究协会（IASLC）病理学委员会提出了一项新的分级研究，根据腺泡成分、实体成分、乳头状结构和坏死的存在的比例将浸润性肺腺癌分为三类(7)。在IASLC等级2和3，EGFR和（KRAS）突变已被证明与更糟糕的预后有关，还需要进一步的研究来更好地理解EGFR突变的影响在这种背景下，阐明EGFR突变之间的相互作用，毛玻璃（GGO）成分，和IASLC病理等级，一起决定了肺癌预后。在本研究中，我们的目的是对具有不同病理分级和影像学特征的T1-4N0M0 LUAD中EGFR突变的预后价值进行全面的研究。我们渴望在理解EGFR突变和LUAD不同特征之间复杂的相互作用方面开辟新的前沿。
IASLC分级系统的组织学评估和定义
由两名无视患者临床结果的胸部病理学家对所有合格的患者的IASLC分级系统进行回顾和分类。如IASLC分级系统(7)中所示。胸膜侵犯被定义为肿瘤侵犯超出弹性层或胸膜表面，但不侵犯胸膜壁。血管浸润和神经浸润分别由血管腔内或神经束附近的肿瘤细胞来定义。IASLC分级系统包括以下三个等级：1级(G1级；即贴壁为主的肿瘤，高侵袭成分<20%）、2级(G2；即腺泡或乳头状主要肿瘤，高侵袭成分<20%），3级(G3；即任何高侵袭成分≥20%的肿瘤）。
共438例接受T1-4N0M0 LUAD切除术的患者纳入我们的队列。所有患者的临床特征见表1。在这些患者中，男性216例（49.3%），女性222例（50.7%），而年龄在60岁以上的患者190例（43.4%）。肿瘤大小方面，348例（79.5%）患者最大直径小于3 cm，分为T1期，90例（20.5%）患者最大直径大于3 cm。病理检查分别有108例、5例、25例患者出现胸膜侵犯、神经侵犯、血管浸润。根据IASLC分级系统，G1肿瘤占24.4%（n=107），G2肿瘤占58.0%，（n=254），G3肿瘤占17.6%（n=77）。术前CT图像显示，22例结节类型为纯毛玻璃结节（pGGNs），混合毛玻璃结节（mGGNs）137例，实体瘤279例。186例患者出现针状征，346例患者出现不同程度的胸膜压痕。120例患者CT表现为空气支气管图征象，55例患者出现异常支气管征象。
所有患者均进行EGFR基因突变检测，其中287例出现EGFR突变，其中第19外显子缺失116例，第21外显子突变147例。EGFR突变状态与每个病理和放射学特征之间的关联被证明。
EGFR与预后的相关性
在整个队列中，中位随访时间为63.0个月[95%置信区间（CI）：60.9-65.1]，5年RFS和OS率分别为86.02%和92.57%。我们研究了EGFR突变如何影响不同结节类型患者的RFS和OS（图2）。EGFR突变患者与EGFR野生型患者之间的RFS和OS无显著差异（图2A，2B）。在部分实性结节队列中，EGFR突变患者的RFS较高（P=0.03），这与纯实性结节患者的结果相反（图2C，2E；P=0.06）。EGFR突变的存在或缺失没有观察到两组患者的OS有显著差异。

根据待分析结节中磨玻璃成分的百分比，将患者分为0< CTR≤0.5组、0.5< CTR <1组和CTR =1组。在0< CTR≤0.5组患者中，EGFR突变患者的RFS明显延长（图3A；P=0.01），而OS组无显著性差异。

EGFR在不同的IASLC分类中具有不同的影响
我们比较了在不同IASLC分级的患者中，EGFR突变频率对预后的影响，如图4所示。很明显，EGFR的突变是IASLC分类有关的。
与I级和II级患者相比，IASLC III级患者的EGFR突变比例显著降低。此外，我们可以看到，在I级患者中，EGFR突变阳性患者的RFS显著延长（图4A；P=0.008），在II级患者中没有相关趋势，而在III级患者中，EGFR突变阳性患者的RFS和OS预后均明显缩短（图4E，4F；P=0.02；P=0.04），提示EGFR突变在不同病理分级患者中的作用不同。此外，在IASLC分类型较低的患者中，EGFR突变的频率明显较高。鉴于IASLC等级中实性结节和GGN-结节中存在实质性差异，我们进行了单独的分析，调查实性结节在不同IASLC等级对EGFR突变的影响（图S2），并发现EGFR突变和IASLC分级在实性结节中有轻微的变化。我们随后进行了单独的分析，以评估EGFR突变对不同IASLC分级结节预后的影响，如图5所示。可以简单地发现，在IASLC I级和III级患者中，EGFR突变对实性结节患者预后的影响与总人群的趋势相同。在EGFR突变的IASLC I级患者中，RFS有延长的趋势，而对OS没有影响（图5A，5B；P=0.08；P=0.71）；在EGFR突变的IASLC III级患者中，RFS和OS均显著缩短（图5E，5F；P=0.02；P=0.005）。相比之下，在IASLC II级患者中，EGFR突变阳性和野生型患者之间的RFS和OS差异不显著，但有RFS较短的趋势。
RFS和OS的单因素和多因素分析
分别对患者的RFS和OS分别进行单因素分析和Cox回归分析（表2），发现高IASLC分级、胸膜侵犯、实性成分大于3 cm的结节、实性结节和针状结节对RFS有负面影响。胸膜侵犯和实性结节是RFS的独立危险因素。相比之下，年龄超过60岁、实性成分大于3 cm、实性结节和针状体是OS的阴性因素。年龄大于60岁，固体成分是OS的独立危险因素。

讨论
为了进一步研究和验证EGFR突变对T1-4N0M0LAUD手术切除患者预后的影响，我们的研究调查了具有不同结节类型、IASLC分级和EGFR突变状态的可切除原发性LUAD患者的预后差异。与之前的研究结果一致，EGFR突变可能不会影响整个患者队列中的RFS和OS。然而，我们在特定的亚组中观察到了有趣的结果。特别是，与野生型EGFR患者相比，部分实性结节中EGFR突变的患者表现出更好的RFS。相反，实性结节中的EGFR突变与低IASLC分级的良好预后相关，而高IASLC分级的预后较差。需要进一步的研究来阐明这些关系背后的机制，并相应地定制治疗方法。
2020年，IASLC引入了一种新的病理分级系统，根据癌细胞的组织学特征和高级别细胞类型的流行率，将I-III期侵袭性LUAD分为三个级别。该分级系统将较低的癌细胞分化和较高比例的高级别模式细胞与患者降低的OS率相关联(7)。在晚期LUAD中，较差的病理分级与较差的预后相关（11）。另一项研究发现，较低的病理分级可能更容易发生EGFR、KRAS突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合，与较低级别LUAD患者相比，晚期EGFR突变患者的化疗预后更差（12）。在最近的一项研究中，EGFR突变被证明与接受IASLC III级手术的LAUD癌症患者的较短的预后相关(8)。然而，由于研究数量不足，我们对T1-4N0M0 LUAD手术患者中EGFR突变与IASLC分级系统之间的关系的理解仍然不完全。
我们的研究结果表明，EGFR突变的患者在I级患者中的RFS有改善，但在EGFR突变阳性的III级疾病患者中，RFS和OS均明显缩短。这些结果与之前在这一领域的研究结果一致。然而，对于不同IASLC分级肿瘤中GGO分级、GGO成分的存在与预后影响之间的相关性的研究是缺乏的。我们发现，含GGO的结节的IASLC分级相对较低，EGFR突变的患者在含GGO的肿瘤中可能有更好的预后，而在实体肿瘤中，EGFR突变与IASLC分级的关系存在一些不一致。具体而言，在II级患者中，EGFR突变阳性和野生型患者之间的RFS和OS差异无统计学意义。然而，我们观察到较短的RFS和较长的OS的趋势，这与在一般人群中观察到的模式不同。因此，我们推断含GGO肿瘤的生物学行为可能与实体肿瘤不同，在治疗时需要考虑不同的因素。
然而，在第8版的分期中，提出了在测量肿瘤大小时排除GGO成分（10,13）。最近的一项研究表明，具有EGFR突变的患者，对于含有GGO成分的结节，其复发的风险可能较低，而在纯实体肿瘤中没有观察到类似的现象（14）。既往研究表明，含GGO肿瘤的EGFR突变发生率高于实体肿瘤。此外，GGO的百分比越高，EGFR突变的可能性就越高，但EGFR扩增的频率就越低。这提示EGFR可能影响GGO向实性成分的转化，但EGFR在GGO的百分比突变与预后的相关性尚不清楚（15-18）。CTR是反映结节中GGO成分比例的重要指标，可为手术考虑提供临床指导（19-21）。先前的一项研究表明，具有EGFR突变的肿瘤往往具有较低的CTR值。然而，在具有不同CTR值的结节中，EGFR突变对预后的影响尚未得到广泛的研究。
尽管目前第八版分期系统，它表现出明显的局限性。在诊断和治疗侵袭性LUAD的背景下，诸如结节中GGO成分的比例、状态等因素，EGFR突变和IASLC分级系统具有重要的预后意义。GGO成分通常与肿瘤侵袭性降低和改善预后相关，特别是在EGFR突变的患者中。然而，不同比例的GGO成分的预后意义仍不确定。IASLC分级系统通过组织学评估提高了预后的精度；然而，它在解释GGO成分肿瘤的生物学行为方面仍然不足。因此，将放射学特征和分子生物标志物整合到侵袭性LUAD的分期系统中，可能会提高诊断和预后的准确性。这种方法也可能支持精确医疗在管理入侵LUAD。
总之，我们的研究发现，EGFR突变与侵袭性LUAD的预后相关，低IASLC分级或GGO结节预后较好，高IASLC分级或实性结节预后较差。我们认为，结合EGFR突变、病理特征和放射学特征的更详细的分期系统可以更好地指导临床诊断和治疗。

简而言之，EGFR突变在病理层面能够对贴壁为主的肺腺癌起到提升无病生存期（RFS）的作用，而对高侵袭成分为主的肺腺癌起到降低RFS和OS的作用。
EGFR突变的患者在含GGO的肿瘤中可能有更好的预后，但在实体肿瘤中，EGFR突变与IASLC分级的关系存在一些不一致。

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