非小细胞肺癌（NSCLC）和同侧胸膜播散的患者，包括恶性胸膜灌注和播散，在第8版TNM分期系统[1]中被视为M1a。放射学上检测到恶性胸膜灌注和胸膜播散（cM1a）的患者生存率极差，中位生存时间为4-11.5个月，5年总生存率（OS）为3%-10% [1,2]。因此，对于放射学检测到胸膜播散（cM1a）[3]患者，手术干预通常是禁忌。如果在手术过程中意外发现胸膜播散（cM0sM1a），目前的共识是支持探索性开胸手术，然后进行全身治疗，如化疗、靶向治疗和免疫治疗。
日本临床肿瘤组报道，在开胸术（cM0 sM1a）中发现的胸膜癌的发生率为3.2% [5]。在临床实践中，原发癌病变的切除经常存在争议。虽然没有前瞻性随机试验研究原发肿瘤切除（PTR）的作用，一些回顾性研究报道，在靶向治疗[6–8]时代之前接受PTR手术时意外胸膜播散的NSCLC患者的5年OS率为9.0%-23.7%。新的多模式治疗方案，如针对驱动致癌基因患者的靶向治疗或免疫治疗，已经显著提高了IV期NSCLC患者的生存期。Li等人报道，术中诊断为胸膜播散的肺腺癌患者接受PTR，3年无进展生存期（PFS）为44.5%，3年生存期为82.9% [9]。在本研究中，67.4%的患者进行了靶向治疗，长期生存期可能与表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的高给药率有关。然而，很少有报道在开胸时意外发现胸膜播散的治疗结果。本研究旨在探讨PTR对靶向t时代开胸时发现意外胸膜播散的NSCLC患者生存的影响。
患者的特征见表1。这90例患者中包括58名男性（64%）和32名女性（36%），中位年龄为67岁。20名患者（28%）从不吸烟。21例（23%）行探索性开胸手术，69例（77%）行PTR手术，其中全肺切除术4例，肺叶切除术39例，节段切除术5例，楔形切除术21例。69例接受PTR治疗的患者中有33例（48%）进行了纵隔淋巴结切除术。所有患者在病理上均被确诊为肺癌伴胸膜播散。59例（66%）仅伴有胸膜播散性结节，31例（34%）同时伴有结节播散性结节和恶性胸膜灌注。62例（69%）患者有融合性胸膜播散性结节，28例（31%）患者有局限性结节。开胸组胸膜播散性结节的患者比例明显高于PTR组（90% vs. 62%，p=0.01）。77例（86%）患者的肿瘤经组织学诊断为腺癌，9例为鳞状细胞癌（10%），4例为多形性癌（4%）。在83例接受基因检测的患者中，33例（40%）发生EGFR突变（14例发生第21 L858R外显子，18例发生第19外显子缺失，1例同时发生第21 L858R外显子和第20外显子插入），4例（5%）发生ALK重排。
在手术特点方面，PTR组患者比开胸探索性手术组患者的手术时间更长（p < 0.01），手术出血更多（p < 0.01）。PTR组患者术后住院时间往往比开胸探索性患者组更长（中位数为7.0天vs. 3.0天）。PTR组术后并发症发生率明显高于开胸术组（31.9% vs. 4.8%，p < 0.01）。两组患者均无90天死亡率和住院死亡率。
73例（81%）患者术后进行了全身治疗，69例PTR患者中57例（83%），21例开胸术患者中16例（76%例）进行了全身治疗。PTR组有44例（64%）患者作为辅助治疗。在PTR组中，12例患者（17%）不能接受术后治疗；6例因一般情况不佳，3例术后拒绝治疗。其中三种是由于未知的原因。开胸组有5例患者不能接受术后治疗，2例因一般情况不佳所致，3例因不明原因所致。两组间术后全身治疗的频率无差异（p=0.51）。73例患者中有59例（81%）在进展前接受了一线全身治疗，其中44例为化疗，15例TKI。44例在进展前接受一线化疗的患者，包括36例铂双星，4例UFT，3例培美曲塞，1例多西紫杉醇。37例EGFR突变或ALK重排患者中，29例接受TKIs治疗（21例，2线治疗2例，2例，5线治疗1例）。
8例EGFR突变患者不能使用TKI的原因如下：3例投保前，共病2例，2例因老年导致身体丰度下降，1例病情进展。在46例无EGFR突变的患者中，有1例采用EGFR TKI作为三线治疗。从手术到术后治疗的中位时间为62天（9至94天）。

中位随访时间为27.6个月。在研究期间，66例患者死亡，其中60例死于肺癌，1例死于肺炎，1例死于恶性淋巴瘤，1例死于间质性肺炎，3人死于原因不明。所有患者的中位生存时间为28.9个月，3年和5年的OS率分别为43.9%和29.6%。PTR组和开胸探索性组之间的OS没有明显差异（5年OS： 30.2% vs. 27.8%，p=0.81，图1A）。此外，PFS值也不显著。
TR组和探查开胸组之间存在差异（5年PFS： 10.4% vs. 4.8%，p=0.66，图1B）。多变量分析显示，男性（p =0.02）和术后TKI（p<0.01）是影响OS的独立预后因素（表2）。在驱动癌基因阳性患者中，PTR组3年和5年OS率分别为75.6%和47.3%，开胸组为75.0%和46.9%；PTR组与开胸组的OS无显著差异（p=0.97，图2A）。在驱动癌基因阴性患者中，PTR组3年和5年OS率分别为18.7%和14.0%，开胸组为25.0%和16.7%；两组之间的OS无显著差异（p = 0.91，图2B）。
此外，根据突变状态驱动癌基因和TKI治疗，比较三组间的预后。驱动突变阳性的TKI处理组的OS明显长于驱动突变阳性的非TKI组（p< 0.01，补充图1A）和驱动突变阴性的组（p< 0.01，补充图1A）。此外，经TKI治疗和未经TKI治疗的驱动癌基因突变阳性患者之间的PFS并无显著差异（p=0.38，补充图1B）。然而，驱动癌基因突变阳性的TKI处理组的PFS明显长于驱动癌基因突变的阴性的组（p<0.01，补充图. 1B）。在TKI治疗的驱动致癌基因突变阳性的患者中，PTR和开胸组的OS没有明显差异（5年OS： 62.2% vs. 46.9%，p=0.36，补充图2A）。对于未经TKI治疗且呈阳性的患者，或驱动致癌基因突变为阴性，PTR组和开胸组之间的OS没有显著差异（5年OS： 17.0% vs. 15.4%，p=0.67，补充图2B）。
在90例患者中，有66例（73%）出现疾病进展。最初的疾病进展模式如下： 33（50%）发展局部肿瘤进展（16与播散性结节增大，11恶性胸膜灌注，4个纵隔淋巴结复发，两个扩大原发肿瘤），11（17%）发展远处转移，22（33%）发展局部进展和远处转移。如补充表1所示，PTR组和开胸探索性组之间的疾病进展率没有显著差异（p=0.40）。在PTR组的69例患者中，20例（29%）有局部进展，10例（14%）有远处转移，20例（29%）同时有局部进展和远处转移。在探查开胸组的21例患者中，13例（62%）有局部进展，1例（5%）有远处转移，2例（10%）同时有局部进展和远处转移。

探查性开胸术组发生局部区域进展的频率明显高于PTR组（p<0.01）。PTR组与开胸探索性组之间远处转移或局部和远处转移的频率无明显差异。如补充图3所示，PTR组与开胸探索组在局部无进展生存期（p = 0.91，补充图. 3A）和无远处转移生存期（p=0.37，补充图. 3B）方面没有明显的差异。
在本研究中，我们调查了PTR组和开胸探索性手术组在开胸时发现意外胸膜播散性结节的NSCLC患者的手术结果。补充表2总结了先前关于开胸时意外胸膜播散（cM0 sM1a）的NSCLC手术干预后生存结果的文献。在以往的报道中，胸膜播散性结节患者术后5年OS率为14.8%~29.2%[8,10,13]。在我们的研究中，中位生存时间为28.9个月，5年OS率为29.6%，与之前的研究一致。

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