大约三分之二的LCINS病例发生在女性中，这使得不吸烟的女性患肺癌的可能性是不吸烟的男性的两倍多。不同国家的吸烟导致的肺癌比例不同，美国和英国男性和女性的>为80%，中国男性为57.5%，女性为13%。亚洲女性患者中从不吸烟的情况比其他地区更常见，有趣的是，美国55%的亚洲女性患者和30%被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）的西班牙裔女性患者从不吸烟。然而，即使与其他地理区域的不吸烟妇女相比，东亚妇女的肺癌发病率更高，这表明接触烟草吸烟以外的遗传和/或环境因素导致了LCINS患病率的全球差异。
LCINS诊断的平均年龄与吸烟相关的肺癌相似（诊断的中位年龄为67岁对65岁；P = 0.1），尽管年轻的肺癌患者更有可能从不吸烟。在一项研究中，包括121名患者，诊断时40岁，有吸烟史，73%从不吸烟；90%的患者有LUAD，>80%有靶向致癌改变。alk重排NSCLC患者多发生在从不吸烟的个体更多，在诊断时平均较年轻（诊断时中位年龄50-52岁），其他有致癌融合的luad患者也是如此，例如，涉及RET、ROS1。
在经济发达国家，所有年龄组的吸烟流行率都有所下降（在美国，在美国30岁的<中最为急剧），反映在肺癌发病率的总体下降。根据对美国癌症统计数据的分析，2001-2019年，男性肺癌发病率的下降速度是女性的两倍，可能是2001年的4倍。部分原因是吸烟趋势的差异。值得注意的是，在20世纪60年代中期或之后出生的西班牙裔和非西班牙裔白人中，女性的肺癌发病率都高于男性，而在此之前，男性的发病率高于女性。如果目前的吸烟趋势继续下去，预计到2045年，这一模式也将会逆转（即女性的肺癌发病率将高于男性）。NSCLC组织学的趋势也反映了吸烟流行率的下降，随着时间的推移，LUAD相对增加，肺鳞状细胞癌（LSCC）相对减少。
由于缺乏关于吸烟状况的个人层面数据，因此无法确定LCINS流行病学的确切国家和全球趋势，而历史上没有在癌症登记处或死亡证明中收集到这些数据。然而，一项包括来自三个独立癌症中心的>10000名患者的回顾性研究显示，LCINS相对于NSCLC总诊断的比例从1990-1995年的8.0%增加到2011-2013年的14.9%（P<0.001）。这一趋势与性别、诊断时的疾病分期和种族无关，在小细胞肺癌（SCLC）或LSCC诊断中，LCINS的比例没有有统计学意义的增加。然而，需要更多的当代数据来确定LCINS流行病学的真实趋势。
LCINS的特征
除了LCINS之间共有的组织学特征外，与有吸烟史的肺癌患者相比，LCINS的基因组和分子特征最近已被发现。这些发现强调了LCINS独特的生物学特性，具有重要的诊断和治疗意义。
如上所述，LCINS几乎是唯一的LUADs，主要是由关键的促生存信号通路的致癌改变驱动的。尽管LUAD导致了大量与吸烟相关的肺癌，但LSCC和SCLC与吸烟的相关性更强，通常出现在更容易被烟草烟雾接触到的更大的中央气道中。据估计，6-8%的LSCCs和SCLCs发生在从不吸烟的患者中，目前吸烟的男性中LUAD、LSCC和SCLC发展的年龄调整优势比（OR）分别为21.9、103.5和111.3。对11例既往有轻度吸烟史或从不吸烟史的SCLC患者的分析显示，大多数肿瘤（11人中有8例；73%）为混合组织学或非肺来源。此外，在EGFR、NRAS、KRAS、BRCA1和ATM中检测到驱动突变，其中一个肿瘤有TMPRSS2-ERG融合。这些发现表明，在从不吸烟的人群中发生的SCLC构成了一种独特的疾病实体，需要与吸烟相关的SCLC不同的治疗方法。
在存在或不存在烟草烟雾暴露的情况下发生的luad在组织学外观上基本相似，当根据病理分期调整后，通常不能根据组织学亚型或特征进行区分；不良预后特征的差异，如淋巴血管侵犯、内脏胸膜侵犯和肿瘤扩散。
然而，吸烟与肿瘤中固体成分的存在密切相关（从未吸烟的个体的I期LUADs患病率为53%对20%；多变量HR 3.32,95% CI 1.78–6.19；P < 0.001），EGFR-突变型LUADs含有固体成分的频率低于EGFR-野生型LUADs（17%对51%；P = 0.033）。除了LUAD和LSCC之外，大多数研究没有组织学特征，尽管一项对320个I期LUADs的研究显示，从不吸烟的患者更常发生细支气管肺泡癌（85%对58%；P < 0.001），更常见的是乳头状成分（81%对68%；P = 0.01），从不吸烟和从不吸烟患者的前体病变的组织学差异没有报道，例如从不吸烟患者的原位腺癌与吸烟患者的现场效应腺癌难以区分；然而，一些证据表明，有吸烟史的患者的原位腺癌和微浸润腺癌往往比从不吸烟的患者大。其特征包括印戒细胞形态、筛状形成和固体或腺泡生长模式，与LUAD有关；在含有ROS1或RET融合的LUADs中也发现了类似的特征。

影像学特征
一些研究已经检查了LUAD分子亚型的各种放射学特征，一般来说，放射学差异与分子驱动因素相关，而与吸烟状况无关。融合阳性的luad通常具有显著的固体成分，与组织学上的侵袭性区域相对应。在一项研究中，alk重排的luad倾向于位于中心位置，伴有大的胸腔积液和胸膜侵犯。在KRAS突变或EGFR突变的LUADs中没有发现一致的特征性影像学发现，图像获取、癌症分期和地理位置（即东亚与非亚洲队列）的差异使结论混淆了。然而，在使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后，已经观察到典型的体积肿瘤的反应动力学，包括肿瘤负荷最初显著下降，然后缓慢下降，直到最大反应点。EGFR TKIs的初始反应的大小可以预测接受EGFR TKIs58的患者的生存时间，以及较慢的肿瘤发生率。
疾病的转移模式
某些转移性扩散的模式也与分子驱动因素相关。在携带EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌患者中，50-60%的患者存在或最终发生脑转移，而未携带NSCLC患者中为16-20%。ROS1-重排的LUADs与大约一半的脑转移频率相关（~36%），尽管由于这种疾病亚型相对罕见，估计值差异很大。随着第三代奥西替尼的出现，脑渗透剂EGFR TKI-在治疗期间发生脑转移的风险已被观察到比早期一代TKIs低3倍。
致癌驱动因素改变
通过突变、重排和/或扩增，越来越多的致癌基因的构成性激活占LCINS的78-92%，而与吸烟相关的LUADs为49.5%（图2）。最常见的基因改变包括EGFR突变，KRASHER2，满足和BRAF，重组涉及碱性，ROS1，RET和NTRK1-3，满足放大，和这些改变的流行根据年龄和遗传祖先（例如，东亚与非东亚）77以及根据分子检测分析的异质性。体细胞测序研究包括全外显子组（图2）和全基因组（图2b）水平，以及基于面板的下一代测序（NGS）数据来自AACR项目基因队列，这是最大的集体体细胞测序研究在癌症患者，包括来自多个机构的临床数据。AACR项目基因组队列（生物制药合作NSCLC队列79，n=1,846）的一个子集已经注释了结果和临床病理变量，包括吸烟状况，为致癌改变的患病率提供了见解。
EGFR
EGFR突变的LUAD在LCINS中所占比例最大，在不吸烟的东亚肺癌女性中，该比例高达60-74%77。RNA测序（RNA-seq）和全外显子组测序（seq）的LUAD患者（WES）数据发现，多达52.5%的参与者中EGFR发生突变（而~与吸烟相关的LUADs中~为10.4%）7。典型的外显子突变19和21（也就是说，19外显子删除和L858R点突变，分别）占绝大多数的EGFR改变LCINS（>85%），没有优势的一个改变相对于其他7，尽管L858R突变和外显子19删除似乎更经常发生在老年和年轻患者，分别18日，81。EGFR突变发生在一小部分与吸烟相关的肺癌中，EGFR突变的可能性随着包年的增加而降低。无论吸烟多少包年，肺癌携带EGFR突变的可能性随着诊断前无烟年的增加而增加，特别是那些因>戒烟25年的患者。
在美国每年诊断的2万-4万名LCINS中，二手烟（SHS）和氡暴露估计约占3500人和2,900例，分别为147例。在其余的方面，很少能发现一致的环境关联，这就提出了潜在的遗传易感性的问题。全肺癌遗传力估计为18%，在那些不吸烟的人中可能更大。一些大规模的全基因组关联研究（GWAS）已经调查了与肺癌风险相关的常见多态性，主要是与吸烟相关的癌症。总的来说，>50位点介导小到中等的肺癌风险。此外，关于罕见种系致病变异的数据，例如DNA损伤修复或肿瘤抑制基因，来自体细胞突变谱研究（WES和/或WGS分析），这些研究使用匹配的非恶性组织进行比较。种系变异对肺癌治疗和家族性基因筛查的影响在很大程度上还未被探索。事实上，一项测试了76-88个癌症易感基因，以评估>50种不同癌症类型的近12000名患者的治疗性可操作种系变异的流行率的研究不包括肺癌。
癌症家族史可以作为遗传易感性的简化替代品，特别是在LCINS的背景下，因为家庭成员并不总是有共同的吸烟史。这种替代对于具有大效应量的罕见单基因变异尤其有效，这些变异比个体效应量小的普通变异更有可能在家族内表现出孟德尔遗传模式。2005年发表的一项系统综述发现，有一级亲属患有肺癌，肺癌风险会增加两倍；当第一个亲属在年轻时被诊断出和/或有多个家庭成员的个体时，这种情况甚至更大。
随后一项对从不吸烟的人的流行病学危险因素的研究显示，一级亲属在50岁之前诊断出的任何癌症家族史都是肺癌风险增加的显著预测因素（OR 1.87,95% CI 1.13–3.10）153。肺癌遗传易感性的其他指标可能包括终生不接触烟草烟雾和诊断时较年轻，特别是LCINS（在40岁的<个体中主要是肺癌诊断）16,18。然而，由于不完全外显的罕见致病变异或多基因风险结构，这些患者可能没有肺癌家族史。